Denosumab para el tratamiento de metástasis óseas de tumores sólidos / Denosumab for the treatment of solid tumor bone metastasis

INTRODUCCIÓN: El tejido óseo es el sitio más común de metástasis por tumores sólidos. Si bien cualquier tipo de cáncer es capaz de producir metástasis óseas (MO), la incidencia es de hasta el 75% en tumores de mama y próstata y del 15-40% en el cáncer de pulmón. La actividad osteoclástica se ve incrementada en las MO generando destrucción local y complicaciones esqueléticas conocidas como eventos relacionados al esqueleto SREs (siglas del inglés Skeletal-Related Events). Actualmente, las metástasis óseas por tumores sólidos (MOTS) representan un problema clínico importante que ha originado la búsqueda y desarrollo de nuevos tratamientos, incluyendo, los anticuerpos monoclonales. TECNOLOGÍA: Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) cuyo mecanismo de acción inhibe de la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, ocasionando una disminución de la resorción ósea. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de denosumab para el tratamiento de MOTS. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron tres revisiones sistemáticas (RS), un ECA, un análisis post-hoc de un ECA, cinco guías de práctica clínica (GPC), un consenso de expertos, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias y nueve políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia hallada del uso de denosumab en metástasis óseas por tumores sólidos es de buena calidad metodológica. El denosumab retrasa el inicio de complicaciones esqueléticas comparado con ácido zoledrónico y el mejor tratamiento de sostén en pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama, próstata y otros tumores sólidos. Sin embargo, no se ha observado beneficio en la sobrevida, dolor óseo ni en la calidad de vida. Algunas guías de práctica clínica y políticas de cobertura encontradas, consideran al denosumab como una alternativa en la prevención de complicaciones esqueléticas en tumores de: mama, próstata, vejiga, pulmón (NSCLC) y renal. El NICE no lo recomienda en cáncer de próstata al no proporcionar suficiente beneficio para su alto costo.

INTRODUCTION: Bone tissue is the most common metastatic site for solid tumors. Although any type of cancer can cause bone metastases (BM), the incidence is up to 75% in breast and prostate tumors and 15-40% in lung cancer. Osteoclastic activity is increased in BMs resulting in local destruction and muscle-skeletal complications known as skeletal-related-events (SREs). Currently, bone metastases from solid tumors (BMSTs) represent a significant clinical problem, triggering the search and development of new treatments, including monoclonal antibodies. TECHNOLOGY: Denosumab is a human monoclonal antibody (IgG2) whose mechanism of action inhibits osteoclast formation, function and survival, causing a decrease in bone resorption. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding BMST treatment. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: Three systematic reviews (SRs), one (RCT), one post-hoc analysis of a RCT, five clinical practice guidelines (CPGs), one expert consensus, two health technology assessments and nine coverage policies were included. CONCLUSIONS: The evidence found on the use of denosumab in bone metastases from solid tumors is of good methodological quality. Denosumab delays skeletal-related-events onset compared with zoledronic acid and the best support treatment in patients with bone metastases due to breast cancer, prostate and other solid tumors. However, no benefit has been observed in survival, bone pain and quality of life. Some clinical practice guidance and coverage policies found, consider denosumab as an alternative to prevent SREs in the following tumors: breast, prostate, bladder, lung (NSCLC) and kidney. The NICE does not recommend it for prostate cancer since it does not provide enough benefit considering its high cost.

Eficacia y seguridad de denosumab en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos / Efficacy and safety of denosumab in the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors

INTRODUCCIÓN: En determinados tipos de cáncer es frecuente que se diagnostiquen metástasis a nivel óseo. La incidencia de metástasis óseas varía entre 23% y 84% dependiendo del sitio del tumor primario, siendo particularmente frecuentes en pacientes con cáncer de importante incidencia como mama, próstata o pulmón. Este tipo de metástasis genera efectos negativos relevantes en la salud del paciente y su calidad de vida dado que afecta la homeostasis ósea, resultando en un mayor riesgo de hipercalcemia, compresión de la médula espinal o de la raíz del nervio, fractura patológica e incluso produciendo dolor. Las alternativas terapéuticas incluyen el zoledronato, pamidronato, ibandronato y denosumab. En nuestro país se encuentra incluido en el FTM el pamidronato, no estando incluidos el zoledronato, ibandronato y denosumab. La empresa GLAXOSMITHKLINE Uruguay S.A. ha solicitado el ingreso del denosumab al FTM (Exp. N° 2040/2013), para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. OBJETIVOS: Asesorar sobre la inclusión de denosumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM), para la indicación de uso solicitada. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en bases electrónicas de revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y guías de práctica clínica, con la finalidad de elaborar un informe de respuesta rápida. RESULTADOS: El tratamiento con denosumab retrasa el tiempo hasta el primer evento relacionado al esqueleto (ERE) y reduce el riesgo de ocurrencia de ERE comparado con zoledronato en pacientes con metástasis óseas en cáncer de mama, sin diferencias significativas respecto al tratamiento con pamidronato. Si se considera el riesgo del primer y subsecuentes ERE, denosumab reduce en forma significativa este riesgo respecto a zoledronato y pamidronato. En el mismo sentido, el denosumab logra atrasar en 3,9 meses el inicio de desarrollo de dolor moderado a severo respecto a los pacientes tratados con zoledronato. Por otro lado, la evidencia no muestra diferencias significativas entre estos tratamientos considerando la morbilidad esquelética, y ninguno de éstos logra incrementar el tiempo de sobrevida de los pacientes respecto al mejor tratamiento soporte. En cáncer de próstata, denosumab resultó ser más eficaz que el zoledronato en aumentar el tiempo hasta el primer ERE con una diferencia de medianas entre tratamientos de 3,6 meses. Este resultado sigue siendo significativo si se considera el primer y subsecuentes ERE. En el mismo sentido, el denosumab retrasa el inicio de desarrollo de dolor moderado a severo en 0,9 meses respecto al zoledronato. En este tipo de cáncer el pamidronato no cuenta con evidencia clínica. En metástasis óseas provenientes de otros tumores sólidos, denosumab presenta resultados que no difieren significativamente respecto a los anteriores en la comparación con zoledronato. CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS: El costo del tratamiento anual con denosumab por pacientes es de $U 234.338 (equivalente a USD 10.500). El tratamiento con zoledronato tiene un costo anual por paciente de $U 10.363 (USD 462) sin impuestos considerando el precio de venta al público. Este mismo costo anual para el tratamiento con pamidronato es de $U 4.500 (USD 200). DISCUSIÓN: Si bien el tratamiento con denosumab ha mostrado ser superior al zoledronato en los tres grupos de pacientes, estos beneficios no se traducen en una mejora en la calidad de vida de los pacientes. Posiblemente, esto puede deberse a que el retardo temporal de determinados eventos medidos en los estudios clínicos y en las magnitudes indicadas, no resulta en un impacto clínico significativo para el paciente. Por otro lado, los diferentes perfiles de seguridad del zoledronato y el denosumab hacen que éste último sea más adecuado en pacientes con insuficiencia renal u en otros pacientes que por otros motivos no puedan recibir tratamiento con bifosfonatos. Como contraparte, la hipocalcemia y en menor medida la osteonecrosis mandibular puede hacer que el tratamiento con denosumab no sea tolerado. La evidencia clínica incluida en este informe debe considerarse en el contexto de la cobertura de fármacos que actualmente dispone nuestro sistema de salud. En este sentido, la alternativa terapéutica disponible en el FTM es el pamidronato, el cual presenta evidencia clínica únicamente en metástasis ósea de cáncer de mama. En este grupo de pacientes, la evidencia indirecta muestra que el denosumab presenta beneficios incrementales limitados respecto al pamidronato. En los restantes grupos de pacientes, la evidencia directa compara denosumab respecto al zoledronato, siendo éste último un fármaco no incluido en el FTM. En cuanto a los beneficios del tratamiento con denosumab y su costo, la evaluación del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) deja en claro que este tratamiento puede ser incluido en el Sistema de Salud del Reino Unido únicamente bajo una reducción del precio del medicamento. Esto parece tener relación con la información de costos para nuestro país, donde el tratamiento con denosumab es entre 20 y 50 veces más costoso que el tratamiento con zoledronato y pamidronato. Vinculado a lo anterior, la falta de resultados favorables respecto a una mejora de la calidad de vida de los pacientes tratados con denosumab, parece estar mostrando un escenario de baja probabilidad de que este fármaco pueda ser considerado como una alternativa costo-efectiva para nuestro país respecto al tratamiento con bifosfonatos y en particular respecto al pamidronato. Incluso, en los pacientes que no es adecuado el tratamiento con bifosfonatos y que por lo tanto reciben tratamiento soporte, el denosumab para ser menos costo-efectivo. CONCLUSIONES: Si bien el tratamiento con denosumab ha demostrado ser superior al zoledronato para los tres grupos de pacientes (cáncer de mama, próstata y otros tipos de tumores sólidos), éste último fármaco no está incluido en el FTM. Por otro lado, el beneficio adicional limitado que produce el tratamiento con denosumab respecto al pamidronato en pacientes con cáncer de mama y el incremento del costo del tratamiento en 50 veces, no parece indicar que esta estrategia pueda ser costo-efectiva para nuestro país sin una reducción significativa del precio del medicamento. Por lo tanto, se recomienda evaluar la inclusión de otros bifosfonatos (principalmente zoledronato e ibandronato) al FTM para esta indicación de uso, previo a considerar la inclusión del denosumab. Por otro lado, no se recomienda realizar una evaluación costo-efectividad de la inclusión de denosumab en esta indicación de uso, hasta que no surja nueva evidencia clínica o información económica que favorezca una reducción en la relación costo-beneficio incremental.(AU)